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专题笔谈慢性乙型肝炎抗病毒治疗与疾病长

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中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源:中国实用内科杂志

作者:盛秋菊,韩 超,丁 洋,窦晓光

作者单位:中国医院

窦晓光,中国医院感染科主任,教授、主任医师、博士研究生导师,兼任辽宁省传染病重点学科主任,辽宁省病毒性肝炎重点实验室主任。目前担任中华医学会肝脏病学会副主任委员,中华预防医学会感染控制委员会副主任委员,《中华肝脏病杂志》副总编辑,《中国实用内科杂志》副主编。主持及参加国家级和省市级科研课题10余项,获得省级科技进步二等奖4项、三等奖4项,发表学术论文余篇。

慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)引起的慢性进展性疾病,如果没有得到及时有效的抗病毒治疗,疾病最终将进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌(HCC)而导致死亡。抗病毒治疗是治疗CHB最重要和最有效的方法。大量临床研究和临床实践证明,无论采用核苷(酸)类似物(NAs),还是聚乙二醇干扰素-α(Peg-IFN-α),通过长期有效的抗病毒治疗,清除或抑制HBV后,可以明显改善患者的肝脏生物化学指标,并使肝组织炎症和纤维化得到缓解或逆转,阻止和延缓疾病进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌,从而改善患者的长期预后,降低患者的病死率[1]。

自从年第一个NAs抗病毒药物问世以来,中华医学会感染病学分会和肝病学分会首先制定了我国CHB防治指南,并根据临床研究及新药问世,组织相关专家对指南进行不断地更新,以满足临床预防、诊断和治疗的需求。为了实现世界卫生组织提出的“年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标,两个学会于年再次组织国内专家,以国内外CHB的基础、临床、预防研究进展为依据,结合现阶段我国的实际情况,更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》[2],为CHB的预防、诊断和治疗提供了重要依据。本文将结合CHB抗病毒治疗与疾病长期预后的关系,对版指南中抗病毒治疗目标、药物选择、治疗疗程及特殊人群治疗等方面进行解读。

1 慢性乙型肝炎治疗目标

目前国际上关于CHB治疗的指南都指出,CHB抗病毒治疗的目标就是通过最大限度地长期抑制HBV复制或彻底清除病毒,阻止疾病进展,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生,从而改善患者的生活质量,延长生存时间[3-4]。

鉴于目前临床上应用的药物还不能彻底清除病毒,指南中CHB治疗目标仍然是最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生。同时鉴于目前应用的抗病毒药物,特别是Peg-IFN-α单药或与NAs联合应用,可以使部分患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失,达到临床治愈。因此,指南中给出了临床治愈(或功能性治愈)的标准,即停止治疗后患者仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBVDNA检测不到、肝脏生化指标正常。这些患者的长期预后较好,特别是HCC的发生率明显降低。因此,临床上对于丙氨酸转氨酶(ALT)明显升高或NAs长期治疗HBsAg处于低水平的患者,应该首选或联合Peg-IFN-α,希望他们能够达到临床治愈。当然,即使达到了临床治愈的患者,肝细胞核内共价闭合环状DNA(cccDNA)尚未被彻底清除,因此存在HBV再激活和发生HCC的风险,还应该定期监测,特别是应用免疫抑制剂的患者[5]。

2 抗病毒治疗适应证选择

一般来讲,HBV感染的人群可以没有任何症状,包括肝脏生化学检测均在正常范围之内,但疾病却可以隐匿进展,以至于临床上首次就诊就已经是肝硬化,甚至HCC。因此,只要HBVDNA阳性就应该抗病毒治疗。然而,目前临床上应用的抗病毒药物的研究发现,只有肝炎发作时药物的疗效较好。因此,CHB患者抗病毒治疗时机选择主要根据ALT水平来确定,一般ALT>正常值上限(ULN)2倍时,开始抗病毒治疗。鉴于目前一线NAs类药物恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF/TAF)的疗效及可及性,此次指南在抗病毒治疗时机上更加积极。对于CHB患者,推荐只要血清HBVDNA阳性、ALT持续异常(>ULN)且排除其他原因所致者,即可抗病毒治疗。对于代偿期肝硬化患者,只要血清HBVDNA阳性(采用敏感检测方法)以及失代偿期肝硬化患者,只要HBsAg阳性均建议抗病毒治疗。此外,对于血清HBVDNA阳性但ALT正常的患者,只要有下列情况也建议抗病毒治疗,包括肝组织学显示显著炎症和(或)纤维化(G≥2,S≥2);有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年龄30岁以上;ALT持续正常但年龄>30岁,建议无创肝纤维化评估或肝组织学检查,存在明显肝脏炎症或纤维化;有乙肝相关肝外表现的患者。

3 药物选择与疗程

3.1 药物选择 对于CHB患者来说,如果需要抗病毒治疗,指南明确推荐选择强效低耐药(一线药物)NAs类药物(ETV,TDF/TAF)或Peg-IFN-α,而不再推荐应用非一线的NAs进行抗病毒治疗。经治或正在应用非一线NAs药物治疗的患者,建议换用一线药物,提高抗病毒疗效,同时进一步降低耐药风险。换药的策略可以参考《非一线NAs经治CHB治疗策略调整专家共识》进行调整[6]。例如正在应用阿德福韦(ADV)治疗的患者,可以换用ETV、TDF或TAF;应用拉米夫定(LAV)或替比夫定(LdT)治疗的患者,可以换用TDF、TAF或ETV;曾有LAV或LdT耐药的患者,应该换用TDF或TAF;曾有ADV耐药者则换用ETV、TDF或TAF;初始ADV联合LAV/LdT的患者,可以换用TDF或TAF继续治疗。

3.2 治疗疗程 目前CHB的抗病毒治疗仍然需要长期治疗,但并不是所有的患者都需要长期甚至终身治疗。指南对于CHB患者给出了具体的治疗时间,其中HBeAg阳性患者,如果应用ETV、TDF或TAF治疗,总疗程至少4年。治疗1年血清HBVDNA低于检测下限、HBeAg血清学转换且ALT复常后,一般再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)上述指标仍保持不变,可考虑停药,当然延长疗程可减少复发。如果应用Peg-IFN-α抗病毒治疗24周时,若HBsAg定量仍然>00IU/mL,建议停用Peg-IFN-α治疗,改为NAs长期治疗。对于治疗有效的患者,疗程至少为48周,还可以根据病情需要延长疗程至96周。总的原则是越有效,越延长疗程,如果没有效,应该及早停药。对于HBeAg阴性患者来说,一般年龄相对较大,疾病相对较重,且停药复发率高。因此,应用ETV、TDF或TAF治疗的时间相对较长,建议治疗到HBVDNA检测不到且HBsAg消失才停药随访。如果应用Peg-IFN-α抗病毒,治疗12周进行疗效评价,若HBVDNA下降<2lgIU/mL,或HBsAg定量下降<1lgIU/mL,建议停用Peg-IFN-α治疗,改为NAs长期治疗。同样对于治疗有效的患者,疗程至少为48周,还可以根据病情需要延长疗程至96周。对于代偿期肝硬化患者,首选ETV、TDF或TAF长期治疗,停药前除了评价病毒和血清学指标外,肝硬化是否改善或逆转至关重要。也可以选择Peg-IFN-α治疗,特别是有HCC家族史的患者可以首选Peg-IFN-α治疗,但需密切监测相关副反应。而失代偿期肝硬化患者,则只能选择ETV、TDF或TAF长期治疗,值得注意的是,尽管HBVDNA检测不到,甚至HBsAg已经消失,但肝硬化很难逆转,仍然可以出现各种并发症,甚至死亡。

4 特殊人群的治疗

临床上除了一般CHB或肝硬化患者,还有很多HBV感染的特殊人群,例如NAs经治病毒应答不佳或耐药的患者、儿童或孕妇、HBV/丙型肝炎病毒(HCV)或HBV/人类免疫缺陷病毒(HIV)重叠感染患者、合并肾病或肝移植的患者等等,这些特殊类型的患者比较复杂,治疗起来也比较困难,需要特别

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